TAK875（CAS:1000413-72-8)

TAK-875，通用名法司格列凡（Fasiglifam），CAS 编号 1000413-72-8，由武田制药自主设计合成，是全球首款完整走完 II 期、进入 III 期临床的 GPR40（FFAR1 游离脂肪酸受体 1）选择性激动剂，开创游离脂肪酸受体靶向降糖全新赛道，如今是代谢药理、靶点药物化学领域不可替代的标准科研工具原料药ACS Public...。本品外观为白色至类白色固体，分子式 C₂₉H₃₂O₇S，理化性质稳定，低温避光储存可长期保存；手性构型单一，HPLC 纯度可达 99% 以上，有关物质、重金属、残留溶剂严格管控，完全适配体外细胞结合实验、胰岛原代细胞功能检测、糖尿病动物造模、高通量化合物筛选、靶点晶体结构验证等高端科研场景，供货规格覆盖毫克至公斤级，满足高校、CRO、药企创新研发全流程需求。从核心药理机制来看，GPR40 是胰岛 β 细胞高表达的 G 蛋白偶联受体，内源配体为长链游离脂肪酸，负责放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌，是区别于 DPP4、SGLT2、磺脲类的独立降糖新靶点PMC。TAK-875 作为变构型选择性激动剂，EC50 低至 26–72 nM，可高效结合 GPR40 跨膜结合口袋，激活 PLC-PKC 信号通路，仅在葡萄糖浓度升高时促进胰岛素胞吐；空腹血糖正常时无促泌作用，从机制上彻底规避磺脲类药物常见的自发性低血糖风险，II 期临床 12 周数据显示可降低糖化血红蛋白约 1.1%，降糖疗效与格列美脲相当但低血糖发生率大幅下降PMC。同时本品不激活肠道 GPR43、脂肪组织 GPR120，无肠道炎症、脂肪代谢紊乱脱靶副作用，靶点专一性突出。2013 年 III 期临床阶段多名受试者出现转氨酶升高、药物性肝损伤信号，武田主动终止全部临床管线，但完整的临床前、临床药效与毒理数据使其成为 GPR40 结构改造、肝毒性机制研究的核心工具对照药。科研应用层面，TAK-875 拥有三大核心使用场景：其一为 GPR40 靶点基础机制研究，用于解析受体构象、信号通路上下游调控、胰岛 β 细胞存活与增殖实验；其二为新一代 FFAR1 激动剂先导化合物筛选，作为阳性对照评估候选分子激动活性、选择性、细胞毒性，指导骨架修饰降低肝毒性；其三拓展至神经代谢交叉领域，现有文献证实 GPR40 在脑组织表达，TAK-875 可调节 Aβ 淀粉样蛋白生成，用于阿尔茨海默病认知损伤干预机制探索pubmed-d.n...。此外可与二甲双胍、SGLT2 抑制剂联用开展多通路协同降糖动物实验，评估联合给药对肥胖、胰岛素抵抗的综合改善效果。在原料供应与产业价值层面，TAK-875 全合成路线完整公开，纯化工艺成熟可控，可稳定去除联苯、苯并呋喃相关结构杂质，批次间活性均一，实验重复性优异。本品溶解性适配 DMSO 配制细胞实验储备液，口服混悬液可用于大鼠、小鼠长期药效动物实验。伴随全球 FFAR1 靶点创新药研发热潮，各大药企、科研院所持续开展结构衍生优化，规避初代 TAK-875 肝脏毒性缺陷，对标准阳性工具药需求稳步增长。作为 GPR40 靶点研发史上里程碑式化合物，TAK-875 兼具完整临床数据与明确作用活性，在代谢疾病药理、药物化学、神经退行性疾病交叉科研领域长期拥有稳定刚需市场，行业科研应用前景广阔。